赵永江 | ADC药物Linker的专利特性及布局策略

金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。

在10月18日的大会上，北京市道可特（武汉）律师事务所资深专利顾问赵永江为本次大会带来“ADC药物Linker的专利特性及布局策略”。赵律师对ADC药物的专利技术特点进行梳理，并结合典型案例的启示分享ADC药物Linker的专利布局策略。知产前沿现将赵律师的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。

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目次

一、对DS8201的堵截

二、对DS8201的追赶

三、其他技术点的专利梳理

· 结论建议

一、对DS8201的堵截

Seagen与第一三共的专利争端背后的039专利独立专利要求在抗体和药物方面没有任何限定，在这个结构里唯一明确的特征就是和抗体连接的MaleimidoCaproyL偶联结构。通过比对，039专利为DS8201量身定制了四肽连接子。039专利对应的药物是维布妥昔单抗，它的结构特征是马来酰亚胺的连接子，中间是二肽。第一三共的DS8201有相同的马来酰亚胺的连接子，中间的四肽酶解位点和药物的连接子。从中可以看出两者的不同点和类似性，但同时也可以发现Seagen为了涵盖DS8201重新把039专利的权利要求概括至四肽，甚至不涵盖自身的药物维布妥昔单抗。

疑问之处可能是维布妥昔单抗或039专利给现有技术的贡献是什么？重新概括这么大的范围是否合理。为了回答这一问题，我们需要把Linker进一步做细致的分解。ADC药物的Linker的结构可以再细分为三个部分，第一部分是抗体偶联的部分，这个决定了偶联的方法，决定了药物和抗体的比例，也会影响整个ADC的稳定性。中间的Linker决定了药物如何释放，例如细胞内还是肿瘤微环境。第三部分是Linker和药物的连接，它决定了药物是如何释放的，也会决定哪一整类药物能够适应到这样的结构。

首先，马来酰亚胺是一个非常古老的巯基连接结构，在上世纪70年代就应用在药物的偶联上。在1987年的一份专利上，公开使用该接头联结蓖麻毒素和抗体了，并不是Seagen独创的。p-amino benzyLoxy也是较早提出的前药设计方法之一，例如非专利文献（JournaL of MedicinaL Chemistry 1981, 24(5),479-480）使用模型药物验证了该类前药的可行性：

同样经过检索，我们发现第三部分肽片段也不是Seagen独创：

西雅图基因公司的年报中指出，Linker是从BMS获得授权：

回顾维布妥昔单抗的上述技术组成，它的技术贡献至少包含了药物MMAE+特定linker的组合，不应该再获得更大的保护范围。

039专利的申请历程，最开始是2003年有4个优先权，然后一直在不断地进延续进行申请，直到2007年的申请的权利要求都还是限定在具体的药物。到2019年3年，阿斯利康和第一三共宣布巨额的合作之后，Seagen才在7月重新提出了申请，改变权利要求。从技术分析上看，前述所有的技术来源和专利都已经是它现有技术，获得现有范围显然是不合理的。

美国专利局在审查的时候为什么会给他这样的范围？我们推测美国专利局创造性审查更关注权利要求方案，虽然审查过程进行了创造性评述，但在进一步限定范围后依然获得了授权。与之相对，中国专利局创造性审查更关注具体技术手段和技术效果的实施例支撑

其他诉讼中的争议焦点：第一三共认为，说明书未揭示W部分包含甘氨酸、苯丙氨酸的四肽Linker，权利要求过宽；039专利的权利要求与说明书存在矛盾，说明书中对于D的描述仅限于MMAE/MMAF的毒素。

从Seagen与第一三共的权利纠纷案例可以启示在进行美国的FTO分析时，要注意竞争对手相关专利的（可能的）继续申请；在新申请布局中，需要关注撰写质量，美国专利撰写中的“具体实施方式”。

此外，也要关注关于美国专利局和联邦巡回法院公开充分和书面描述要求审查标准的动向。

二、对DS8201的追赶

从第一三共的专利布局来看，其对偶联物、连接子和中间体等进行了充分的布局：

肽基间隔物的技术来源，DE-310由拓扑异构酶-I抑制剂DX-8951（exatecan）和羧甲基葡聚糖多元醇（CM-Dex-PA）载体组成，它们通过肽基间隔物（GLy-GLy-Phe-GLy）共价连接，组织蛋白酶B主要负责DE-310在肿瘤中的药物释放。

药物连接部分-NHCH20CH2CO-属于"non-traceLess Linker"，在药物从Linker上释放出来之后，Linker的一部分仍然保持在药物分子上。

由此竞争厂商的规避可以有以下几种：CN114569739A-烷基取代规避、WO2022033578A1-氘代规避、WO2020063676A1-环烷基或螺环烷基、WO2022194257A1-中间体的规避、WO2023088382A1-乙氧基取代规避。以上案例启示：如果进行Linker的规避设计，首先要全面梳理、排查竞争对手的布局（例如中间体）；其次，关注继续申请和分案情况；最后，基于技术或商业的优势获得自己的专利（范围）。

三、其他技术点的专利梳理

甲砜基嘧啶连接子是比较热点的，-砜基嘧啶连接子技术的发展：

2005 年：4,6-二甲氧基-2-甲砜嘧啶 (DMP)于 2005 年报道作为蛋白质组学研究的半胱氨酸“加帽”剂；2016 年：2-甲砜嘧啶 PK11000 及其衍生物被报道为一系列不耐热 p53 癌症突变体的体外稳定剂；2018年：基于苯并噻唑、四唑和恶二唑支架的“硫代点击”试剂。基于这些梳理，砜基嘧啶连接子可能不太会存在比较基础或大范围的偶联物专利。

当前报道比较多的是在Linker里面引入亲水基团，也需要关注是否存在相应专利布局，检索难度较大：

结论建议

关于Linker的侵权与FTO建议：基础性、保护范围宽泛的权利已经比较少，依然需要全面分析和检索，依然需要关注覆盖技术点的可能组合，并且要注意不同法域中审查和司法实践的不同。关于Linker的专利布局建议：根据创新类型不同，充分检索确定发明点，围绕发明点进行保护范围的扩展，注意各国审查实践的不同，提高撰写质量。

作者：赵永江

编辑：Sharon