秦杰 | 细胞治疗企业专利申请及国内外专利布局策略

金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。

在10月20日的大会上，北京三聚阳光知识产权集团服务有限公司涉外部副经理秦杰为本次大会带来“细胞治疗企业专利申请及国内外专利布局策略”。知产前沿现将秦博士的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。

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目次

一、背景介绍

（一）细胞治疗的与里程碑事件发展历程

（二）细胞治疗的分类

（三）CAR-T细胞疗法原理

二、专利申请基础策略

（一）CAR-T细胞疗法专利申请策略

（二）构建专利丛林/专利组合

三、海外专利布局策略

（一）我国药企出海概况

（二）海外专利布局策略

（三）不同国家PCT申请的顶尖技术

四、总结

一、背景介绍

（一）细胞治疗的与里程碑事件发展历程    

提到细胞治疗，相信很多人都听说过这位抗癌明星Emily Whitehead（以下简称艾米莉）。在2012年，患上急性淋巴细胞白血病的艾米莉，在病情二次复发且无药可以治疗的情况下，参与了一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验，治疗三周后的检查结果显示，她体内的癌细胞彻底消失。如今，她体内癌细胞已经完全消失了11年，艾米莉每一年都会用拍照打卡的形式，宣告自己又成功的跨过一年。艾米莉的治愈是免疫细胞治疗领域著名的里程碑事件之一，从此细胞治疗开始非常火热起来。

图片来源：Emily Whitehead Foundation网站

虽然艾米莉的Car-T治疗发生在2012年，但是细胞治疗的历史可以追溯到1968年，且细胞治疗的种类繁多，CAR- T细胞治疗也只是其中的一种。

图片来源：中金公司公众号

（二）细胞治疗的分类    

从广义上来说，细胞治疗（cell-therapy）是指利用患者自体或异体的成体细胞(或干细胞)作为药物，对组织、器官进行修复的治疗方法，可以根据细胞类型的不同分为三类：

（1）干细胞治疗

包括全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞。

（2）免疫细胞治疗

包括T淋巴细胞/B淋巴细胞/NK细胞、/巨噬细胞、粒细胞等。具体有LAK细胞免疫治疗、NK细胞免疫治疗、TIL细胞免疫治疗、CD3AK细胞免疫治疗、CIK细胞免疫治疗、DC-CIK细胞免疫治疗、CAR-T细胞免疫治疗。

（3）其他细胞治疗等

（三）CAR-T细胞疗法原理    

1、CAR-T细胞疗法原理及过程

CAR-T全称是“嵌合抗原受体-T细胞”，CAR- T细胞的原理是利用基因工程技术改造T细胞，给T细胞安装上一个CAR分子，就是嵌合抗原受体分子，从而使T细胞能够重新识别并攻击患者体内的癌细胞，达到治疗癌症的目的。

嵌合抗原受体（CAR）分子主要由三部分组成，分别为：

胞外结构域：即抗原识别结构域，通常是一个抗体来源的单链片段scFv分子，主要由抗体的可变轻链（VL）和可变重链（VH）及中间的Linker区连接组成，再通过铰链区（Hinge）连接到跨膜结构域，负责识别抗原。

跨膜结构域：主要功能在于将CAR分子锚定在细胞膜上，其对CAR分子表达的稳定性具有重要作用。

胞内结构域：包括共刺激结构域和信号转导结构域，二者合力负责T细胞的完全活化。

左图来源Blood Reviews, 2016. 30(3): p. 157-167. 右图来源: CCTV科普       

2、CAR-T细胞治疗过程

CAR-T细胞疗法跟普通的药物治疗相比流程会更加的复杂，整个治疗过程大致包括5个步骤：①收集患者的T细胞；②改造T细胞，制备CAR-T；③体外扩增使其数量足够多；④将CAR- T细胞重新输入患者体内，让它们精准的找到并杀死癌细胞；⑤观察回输CAR-T后的疗效并严密监测、处理不良反应。整个流程非常复杂，技术难度比较高。

图片来源：医脉通

3、截止2023年6月30日全球获批CAR-T产品

目前CAR-T全球共有9款已上市的产品，美国有6款，中国有3款。已上市的产品的靶点主要是集中在CD19和BCMA，而且都是自体T细胞。CAR-T的一个特色是属于私人定制型的，而且技术背景的难度比较高，所以无论是在美国还是在中国，疗法的价格都非常的昂贵。据数据统计，全球CAR-T疗法市场规模已接近30亿美金，预估2030年可以达到几百亿美元的规模。2022年，药明巨诺CAR-T疗法瑞基奥仑赛卖出1.46亿元。与之对比，上市时间更晚的传奇生物的西达基奥仑赛，不仅在美国获得更高定价，光是今年第一季度就为传奇生物带来超5亿元的销售额。两地CAR-T疗法的表现也分别证明着国际市场的无限可能，赛道非常的火热。

二、专利申请基础策略

（一）CAR-T细胞疗法专利申请策略

由于竞争激烈，企业的商业策略通常是打造差异化产品来拉开竞争空间，而差异化策略恰好也是我们进行专利保护的前提，因为差异化能够使我们的方案具有新颖性，这是创造性争辩的前提。

结合前面简短的背景介绍， CAR-T技术的差异化可以体现在靶点的选择、CAR分子的设计、CAR-T细胞的生产、疾病的治疗方法、与其他疗法的配合等方面。

在靶点方面，新药的研发就是从发现/筛选靶点开始，已获批的9款产品其靶点集中于CD19、BCMA，国内有很多CAR-T疗法企业希望通过不同靶点的探索来实现差异化突围。对于新发现的靶点，可以转化为药物开发方面的专利申请；对于已知靶点的新的作用机制，也可以转化为专利申请，例如新的用途申请，或新的治疗方法。

在CAR分子设计方面，这是CAR-T疗法的关键环节，CAR分子结构的每个模块都独立并协同地影响CAR-T细胞的功能，各个模块的优化和设计都可能极大的影响CAR的抗肿瘤功能。企业在CAR分子方面的差异化设计，是专利申请的重点。目前根据结构设计的不同，CAR分子可分为五个不同的代次，不断在疗效、安全性等方面获得了进步，但仍有很大的改进空间。

在CAR-T细胞生产方面，生产流程包括T细胞的采集、分离、激活，使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移、体外CAR-T细胞扩增、质量监控以及最后的末端工艺和冷冻保存，整个制造周期一般需要2～4周。如何实现高效率、标准化、规模化、低成本的生产制备，在工艺上又可以通过哪些手段或方案来满足预期的商业化需求，是CAR-T制造商共同关注的问题，在这些方面的差异化设计都可以转化为专利成果。

在治疗方法方面，首先需要关注适应症类型的拓展，适应症的拓展是企业扩大收入的策略，且在主要国家都可以转化为专利申请的主题。适应症的拓展不仅仅限于不同种类疾病，血液瘤到实体瘤的跨越等大的区分，还包括某一适应症的亚型的细分。在治疗方法方面，中国的保护主题限制与美国、欧洲等海外国家相比更为严格，需要提醒的是不要忽略给药剂量、给药途径、给药顺序、时间等技术主题的可专利性，这些方面的差异，都可能拉开竞争空间。

在联合疗法方面，CAR-T 细胞治疗过程中有着复杂的桥接治疗或预处理方案，治疗后或有严重的CRS风险，这些风险的应对方案，均可以转为专利成果。

总体来说，在专利申请方面，企业的技术人员应当与知识产权人员紧密配合，充分挖掘自身产品管线中的差异化的亮点，要充分考虑到国内外的专利制度，而不局限于中国专利法。

根据统计，全球范围内不同技术方向上的热度不同，目前都集中在医用制品、肽、微生物或酶，其组合物，以及特定治疗活性。要进行差异化的设计，离不开差异化设计能够带来的进步，右侧的技术功效图显示，技术效果主要集中于：改善特异性、安全性、提高疗效、降低成本，是创新主体进行专利挖掘工作时可以考虑的技术效果，对于争辩创造性非常重要。创造性很多时候需要借助于效果来体现，如果微小的差异可以带来显著的效果，那就是创造性的体现。

以JUNO/BMS诉KITE/Gilead为例。涉案专利为US7446190B2（临时申请日2002-05-28，正式申请日2003-05-28，授权日2008-11-04），该专利的权利要求1限定了CAR的胞内结构域，从权限定了胞外结构域，靶向CD19，保护范围几乎涵盖了美国获批上市的靶点为CD19的四款CAR-T产品。

我们前边提到的全球第一个获批的CAR-T疗法是诺华的Kymriah，实际上诺华在上市前与BMS/Juno达成和解，支付1200万美元费用以及后续专利使用费。

第二个批准上市的就是吉利德/Kite的Yescarta，其上市日期是2017年10月，在上市前遭遇了BMS发起的专利战：

2016年12月19日，BMS诉KITE/Gilead侵权，2020年法院裁定侵权成立，判赔12亿美元；2021年联邦巡回上诉法院推翻一审判决，称此案中涉及的有争议CAR-T专利并没有得到充分的书面证据支持，因而无效；2022年6月，BMS向美国最高法院提交请愿书，请求重新审理；2022-11-07日，美国最高法院宣布，拒绝审理BMS要求吉利德赔付12亿美元的CAR-T侵权案。

实际上， 在KITE/Gilead 的产品上市前，2015年8月KITE提交了IPR，2016-12-16 美国专利审判与上诉委员会PTAB认定所有权利要求有效；说明KITE在产品上市前做了FTO，进行了风险排查，提前采取了行动，这是医药企业产品上市前需要做的重点工作。就在IPR做出决定的3天之后，BMS就发起了侵权诉讼。商场上从来都是竞争激烈，常常是在重要时刻收到来自竞争对手的惊喜大礼。

吉利德和诺华的两种做法代表了两种排除专利侵权风险的策略，一个是交许可费，一个打无效，虽说最终这个专利在法院被无效了，但是从2015年发起IPR开始到最高法院拒绝再审，经历了长达7年的时间，律师费不一定比1200万少。

（二）构建专利丛林/专利组合    

刚刚的案例我们看到一个核心的CAR分子专利最终被无效了，无法再发挥保护作用。这里我们有一个重要的提醒，那就是好的技术靠一个专利来保护是几乎不可能的，无论是从稳定性角度，还是从产品生命周期的角度，一个专利是不足够的，真正的高价值专利，往往是一组专利。

因此，创新主体要高度重视专利组合，也就是我们除了要申请好基础专利，还要构建好后续专利，包括围绕基础专利设置外围专利，以及对技术专利的再创新，比如CAR-技术从一代到五代的升级。

后续专利和基础专利的组合，既可以提高保护的稳定性，又可以变相的延长专利保护的时间，突破20年保护期限的限制。在这方面有一个非常有名的案例，就是Humira，大家可能听说过，Humira的主要专利2016年时就已经到期，但是艾伯维通过在制剂、制备方法、适应症等方面布局外围专利，构建了约130件的专利组合，将生物类似药的上市推迟到2023年。艾伯维的这一策略非常有效，数据显示从 2019 年到 2021 年，修美乐在美国的销售额近500亿美元，几乎是艾伯维在欧洲同期销售额的5倍。

据统计，在美国年销售额前12的药物，平均每个药物有71个相关专利在药物生命周期的不同阶段递交。

构建专利组合的策略不仅仅对于细胞治疗企业是适用的，实际上对于整个医药领域甚至其他技术领域都是适用的。我们在实际工作中，常常遇到研发管线已经走到临床阶段了，而专利申请还只有一项基础申请，这是不足够的，是需要创新主体需要重点关注的方面。

三、海外专利布局策略

专利布局除了我们前面提到的专利组合之外，还涉及到地域布局。

（一）我国药企出海概况    

近年来国内药企出海十分火热，有自主出海，也有合作出海例如license out。我们看到自2018年到2022年，license out数量大幅增加。为了获得长足的发展和利润，开辟海外新市场已经成为必然的选择，海外IP保护必不可少。

海外专利申请有2种途径，结合企业自身情况来选择。

根据国家知识产权局统计的数据，可以看到去美国的专利申请更多是通过巴黎公约途径递交，其他国家则更多是通过PCT途径递交，且海外申请的目标国中，美国排名第一，其次为欧洲、日本、韩国、印度。

（二）海外专利布局策略    

海外专利布局的国家取决于企业的研发和商业化策略，企业通常可以从市场、生产地、政策、成本等几个方面进行考虑，来确定海外专利申请的国家。

1、市场

（1）产品的市场在哪里？

（2）希望在哪些国家/地区阻挡竞争对手或第三方进入？是否想办法设置专利“套住”对手，有利于企业后续进行交叉许可。

（3）是否存在可能的合作伙伴？是否有潜在的BD交易？

（4）经济、人口、当地流行病学发病率如何？

2、生产地

（1）自己生产地在哪里？

（2）竞争对手生产地在哪里？

3、政策

（1）哪些主题在当地给予专利保护？

（2）当地专利政策和专利可实施性如何？知识产权保护环境如何？

（3）当地药品定价体系如何？

（4）医保政策如何？

4、成本

（1）专利申请的成本如何？

（2）专利授权难易程度？

（3）专利授权速度？

总体而言，由于海外专利的申请涉及较高成本，没有必要去所有的国家和地区申请。国际专利布局应主要围绕企业产品目前以及将来的潜在市场，并综合考虑竞争对手，以及目标国家/地区的法规等客观因素。

（三）不同国家PCT申请的顶尖技术    

根据统计，来自不同国家的PCT申请数量的排名技术领域如下，可以看到医疗技术在美国排名第2，实际上消费力强的北美和欧洲一直以来是国内药企出海首选，也是专利布局首选。尤其是，美国自由定价制度、完善的知识产权保护都有利于出海。除欧美市场之外，东南亚（尤其是新加坡）也是较为火热的市场。

下图为截止2023年9月30日，CAR主要技术方向在不同国家或地区的专利公开数量分布，可以了解重要技术方向在全球范围内的主要技术分布。我国申请人主要集中在我国申请，海外申请数量比其他国家前往海外申请的数量低。

以全球第一个上市的CAR-T细胞疗法诺华Kymriah为例，其上市时间和地域如下图所示。根据统计，诺华Kymriah去年在美国和欧洲销售额有所下滑，但其在新兴市场的销售额增长部分抵消了美国、欧洲的市场销售额下滑，所以新兴市场布局也很重要。

下图为诺华Kymriah的CAR相关技术专利申请公开地域分布如下，可以看到其全球专利申请的布局和产品上市的国家和地区重合度极高。

四、总结

综上所述，此处作如下总结：

1、细胞治疗具有广阔的市场空间，企业应紧密结合自身的差异化研发策略进行专利挖掘和申请，保护创新成果。

2、应当重视专利布局组合，既要有横向布局、又要有纵向布局，形成专利丛林，构建严密保护网；不仅仅考虑中国可以保护的主题，还应考虑海外可保护的主题。

3、结合企业出海商业化策略进行海外专利布局，既要考虑欧美等主要成熟市场，也要考虑潜在的新兴市场。

作者：秦杰

编辑：Eleven